Hitit, Asur, Pers, Makedonya, Selevkos, Roma ve Bizans devletlerinin egemenliği altında kalan Çelikhan bölgesi, Hz. Ömer (r.a) zamanında Arapların eline geçmiş ve Keysun’a bağlanmıştır. 949 yılında tekrar Bizanslılar tarafından alındıysa da 1071 yılında Malazgirt Zaferi’nden sonra Çelikhan yöresi Malatya ve Adıyaman illeriyle beraber Selçukluların eline geçmiştir. 1391-1389 yıllarında Yıldırım Beyazıt komutasındaki Osmanlı Türkleri bu bölgeyi Memlük beylerinin elinden almış ancak bir kaç yıl sonra bölge Timur ordularının egemenliğine girmiştir. 1516 yılında yapılan Koçhisar Savaşı sonunda bölge Osmanlı Padişahı Yavuz Sultan Selim tarafından Dulkadiroğulları beyliğinden alınarak Osmanlı Devleti’ne katılmıştır.

1839 Tanzimat Fermanı’ndan sonra yapılan adli, askeri ve mülki ıslahat sonunda merkezi Harput olan Mamurat-ül Aziz eyaletine bağlanmıştır. ( Bu tarihte Mamurat-ül Aziz eyaletine bağlı üç sancaktan birini Malatya teşkil etmekteydi.) 1864 yılında vilayetlerin kurulması hakkındaki nizamname ile büyük kadılıklar ilçe, küçük kadılıklar ise bucak müdürlüğü haline getirilince “Ortaköy” adında bir bucak müdürlüğü kurulmuştur. Bu tarihten sonra eski adı Arga olan Malatya’nın Akçadağ ilçesine bağlı bir yerleşim birimi konumunu almıştır. 1927 yılına kadar Akçadağ’a bağlı olan Çelikhan, 1927-1931 yılları arasında Koçali Bucak Müdürlüğüne bağlanmıştır. 1931 yılında ise Çelikhan adıyla bir bucak müdürlüğü kurulmuştur.

Çelikhan’ın ilk ismi KOMİŞİR olarak bilinir. Daha sonra bu isim ÇELİKHAN adıyla - Cumhuriyet tarihi itibariyle- değiştirilerek yazılı kaynaklara geçmiştir.

Esas yerleşik halkını HAMKODA, PERTA, SİSA ve TILLA oymakları oluşturmaktadır. Bunun yanında Ankara’nın Haymana ilçesinden KUREYŞ aşiretine bağlı ALUŞA, BIŞAR, HALİLA ve KULA oymakları, Gaziantep’in İslahiye ve Araban İlçesinden gelen HACA oymağı, Adıyaman’nın ova köylerinden gelen HACI MAHMUT oymağı, Yağızatlı (Bistikan ) köyünden gelen 12 aile ile  Köseuşağı köyünden gelen birkaç aile de bu yerleşik halka dahil olmuşlardır.

1869 yılında meydana gelen bir depremle bugünkü Merkez Camii civarında çok sayıda evin yıkıldığı, 98 kişinin de hayatını kaybettiği bilinmektedir. Diğer taraftan 1934 yılında halk arasında “Mıtık” adı verilen bulaşıcı, salgın bir hastalığın Çelikhan’da baş göstermesi ile çok sayıda insan ölmüş, çok sayıda aile de civar il ve ilçelere göç etmek zorunda kalmıştır.

Ortaköy Bucak Müdürlüğü Bölgesi’nde o tarihlerde Porga, Bulam, Abdulharap ve Köseuşağı adlarıyla toplam dört köy bulunmaktaydı. Bu durum 1 Haziran 1954 yılına kadar devam etmiştir. 4 Mart 1954 tarih ve 6325 sayılı yeniden 10 ilçe kurulması hakkındaki kanun gereğince 1 Haziran 1954 tarihinde Malatya iline bağlı olarak kurulan Çelikhan ilçesi, daha sonra 14 Haziran 1954 tarih ve 6418 sayılı kanunla Besni, Gerger, Gölbaşı ve Kahta ilçeleriyle birlikte kurulan Adıyaman iline bağlanmıştır.